一、商榷配景

2024.09.04 FDA公布了最新的《东说念主用药中亚硝胺杂质规矩》指南，指南中章程药品坐褥商必须对药物中亚硝胺杂质进行充分的商榷，尤其对NDSRIs杂质进行强调讲明。FDA要求统统化学合成原料药的制造商都应采纳允洽活动，裁汰原料药中亚硝胺杂质的风险，因为这些原料药有可能形成亚硝胺类。此外API制造商应审查其API坐褥工艺，并进行风险评估，以细目亚硝胺杂质的可能性。如若细目存在亚硝胺杂质的风险，则应使用颖异且历程允洽考据的法子对批次进行考据性测试。如若允洽的风险评估细目不存在亚硝胺杂质的可能性，约略细目存在风险但未检测到亚硝胺，则不需要采纳进一走路动。如若检测到亚硝胺杂质，API制造商应探听根底原因，采纳允洽的后续活动，包括改换坐褥工艺，以减少或退避亚硝胺杂质的形成。

指南仍是发布，多家药企收到FDA或CDE的发补奉告，我院也陆续收到了多家客户针对NDSRIs杂质商榷的需求，品种波及双氯芬酸钠二乙胺乳胶剂、米诺地尔搽剂、肾上腺素打针液、盐酸异丙肾上腺素、盐酸普罗帕酮、布好意思他尼打针液、克林霉素干混悬剂、呋塞米打针液、富马酸伏诺拉生、奥好意思沙坦酯、苯磺酸氨氯地平、缬沙坦氨氯地平、地氯雷他定、氯雷他定、泊沙康唑、利巴韦林、盐酸多巴酚丁胺、利多卡因、丙胺卡因、叶酸、替米沙坦、利伐沙班、维格列汀、他达拉非、磺胺二甲嘧啶、诺氟沙星、红霉素、三氨、硝苯地平、盐酸艾司洛尔打针液、盐酸氯米帕明、氨溴特罗口服溶液、布立西坦口服溶液、吉罗非皆等近百种原料药和制剂。

二、案例共享

神志称号

双氯芬酸二乙胺乳胶剂中N-亚硝基双氯芬酸杂质商榷

神志难点

（1）杂质遗弃较低，唯有0.075ppm，需要较高的供试品浓度才智达到颖异度，且杂质与主身分结构雷同，易形成假阳性；

（2）杂质与主身分结构相同，出峰附进，不好区别；

（3）乳胶剂基质复杂，含开阔的油脂，易产生基质效应、烦躁杂质检测。

处置路线及效劳

（1）接管三重四级杆-液相色谱质谱联用仪-ESI源进行检测，极大提供颖异度。检测限可作念到0.007ppm；

（2）通过优化色谱条目，筛选色谱柱，将杂质和供试品较好地区别，幸免了供试品受热明白成与杂质相同的碎屑，进而形成假阳性；

（3）优化供试品的处理形式，幸免基质参加到色谱柱和离子源产生欺侮或烦躁。先对供试品进行融化处理，然后过柱子进行除杂、富集，再与二氯甲烷进行萃取浓缩等形式，培植供试品溶液浓度的同期裁汰供试品的基质烦躁。法子中的回收率可作念到80%~95%之间，合适要领要求。下图为加标供试品溶液出峰情况。

神志称号

米诺地尔搽剂中N-亚硝基哌啶杂质分析法子商榷

神志简介

米诺地尔搽剂虽是液体情景，但弗成径直进质谱，且水溶性差，需要筛选溶剂进行处理。通过尝试多种溶剂后最终采纳用一定浓度的酸溶液进行融化稀释，然后与有机溶剂进行萃取。萃取后的供试品溶液不仅幸免了其他组分的烦躁，且专属性大大培植。该法子的颖异度可作念到杂质遗弃的5%以下，线性整个r＞0.99，回收率在90%~110%之间，且法子重现性较高。

下图为N-亚硝基哌啶检测限图谱：